Von Hippel-Lindau-Syndrom
Erstveröffentlichung: 01.12.2006
Autoren:
H. Jochen Decker
Zusammenfassung
Das von Hippel-Lindau-Syndrom (VHL) ist eine tumorprädisponierende hereditäre Kondition, die gekennzeichnet ist durch Tumore des zentralen Nervensystems, der Netzhaut und der Nebenniere, sowie durch Nierenzellkarzinome (NZK) und multiple Zysten. Der Erkrankung liegt eine Keimbahnmutation im VHL-Tumorsuppressor-Gen zugrunde. Seit seiner Identifizierung im Jahre 1993 in der Chromosomenregion 3p25-26 zeigt sich zunehmend die große zellbiologische und klinische Bedeutung des Genproduktes, einem Multifunktionsprotein. Die am besten verstandene Funktion des VHL-Proteins ist die Sauerstoffabhängige Regulation von HIF-1α (hypoxia inducible factor) und seiner etwa 60 Zielgene, u.a. VEGF (vascular endothelial growth factor) und EPO (erythropoietin). Daraus ergeben sich die ersten Ansätze für Therapien, die vor allem für die wesentlich häufiger auftretenden sporadischen Tumorformen, insbesondere für das NZK, bedeutsam sind. Neben dieser eindeutig vaskulärzystischen Qualität weisen VHL assoziierte Anomalien auch eindeutig nichtvaskuläre Eigenschaften auf. So zeigt das Phäochromozytom solide Gewebeproliferationen, die ursächlich vom bekannten VHL/HIF-pathway abweichen. Diese Dichotomie spiegelt sich auch in der Qualität der Keimbahnmutationen wider. Die Tumorentstehung folgt dem Knudsonschen two-hit-Modell, wobei zusätzlich zur VHL-Alteration weitere genetische Veränderungen als notwendig für die Tumorgenese angenommen werden. Aus Genotyp, Phänotyp-Korrelationen ergeben sich die ersten unmittelbaren Konsequenzen für die genetische Beratung, zum Teil auch schon für ein differenziertes Krankheits-Management.
von Hippel-Lindau
Abstract
The von Hippel-Lindau syndrome (VHL) is a tumor predisposing condition which is characterized by tumors of the central nervous system, angiomatosis retinae, pheochromocytoma, clear cell renal carcinomas and multiple cysts. The disease is caused by a germline mutation in the VHL tumorsuppressor-gene. Since its identification in 1993 in the chromosomal region 3p25-26, multiple functions for the VHL-gene product with important significance for our understanding of carcinogenesis and for clinical applications have been elucidated. The pVHL function best known so far is the oxygen dependent regulation of HIF1α (hypoxia inducible factor) and its approximately 60 target genes, such as VEGF (vascular endothelial growth factor), and EPO (erythropoietin). Understanding these mechanisms results in first therapeutic approaches which are also beneficial for the more common sporadic tumor counterparts, especially for renal cell carcinomas. In addition to these vascular-cystic features, there are VHL associated characteristics that are explicitly nonvascular. For instance, pheochromocytomas present with proliferation in a solid tissue pattern that might not be caused by the classical VHL/HIF pathway. This dichotomy is also reflected by the quality of the germline mutation seen. Tumorgenesis follows the twohit model of Knudson, however it is obvious that in addition to VHL alterations, additional genetic alterations are needed for complete carcinogenesis. Genotype-, phenotype-correlations directly result in clinical consequences for genetic counseling and for an individualized disease management of VHL.
